Archiwum

W ostatnich latach zgromadzono liczne dowody wskazujące na rolę układu glutaminergicznego w patogenezie chorób afektywnych i mechanizmie działania leków przeciwdepresyjnych i normotymicznych. Na początku niniejszego artykułu omówiono składowe układu glutaminergicznego oraz wyniki badań genetyczno-molekularnych, dotyczące asocjacji genów układu glutaminergicznego z predyspozycją do choroby afektywnej jedno- i dwubiegunowej. Następnie przedstawiono znaczenie receptorów glutaminergicznych, głównie NMDA i AMPA oraz procesów uwalniania i transportu glutaminianu w mechanizmie działania leków przeciwdepresyjnych i normotymicznych. Jednym z istotnych mechanizmów działania przeciwdepresyjnego jest osłabienie ekspresji i funkcji receptora glutaminergicznego NMDA. W ostatniej dekadzie uzyskano dowody na możliwość uzyskania szybkiego efektu terapeutycznego w depresji poprzez wpływ na układ glutaminergiczny stosowania procedury jednorazowego wlewu antagonisty receptorów NMDA – ketaminy. Oprócz ketaminy przedstawiono dane wskazujące na możliwość działania przeciwdepresyjnego innych środków wpływających na układ glutaminergiczny takich jak: D-cykloseryna, amantadyna, memantyna, traksoprodil, riluzol oraz jony cynku i magnezu. Dalsze przybliżenie roli układu glutaminergicznego w mechanizmie działania przeciwdepresyjnego i normotymicznego może stwarzać nowe perspektywy terapeutyczne w chorobach afektywnych.

Topiramat jest lekiem przeciwpadaczkowym II generacji, wykazującym szeroki zakres działania przeciwdrgawkowego zarówno w modelach eksperymentalnych jak i klinicznych. Wykazuje wielokierunkowy mechanizm działania przeciwdrgawkowego, co może tłumaczyć jego wysoką skuteczność. Przede wszystkim zwiększa aktywność receptora GABA-A, blokuje receptory dla pobudzających aminokwasów typu AMPA i kainowe, przy braku wpływu na receptory NMDA oraz napięciowo-zależne kanały sodowe. Ponadto hamuje kanały wapniowe typu L oraz ogranicza uwalnianie wtórnych przekaźników zależnych od wapnia, pobudza kanały potasowe i słabo hamuje kilka izoenzymów anhydrazy węglanowej. Obecnie zatwierdzonym wskazaniem dla topiramatu oprócz padaczki jest profilaktyka migreny u dorosłych. Wielokierunkowy mechanizm działania topiramatu może tłumaczyć jego skuteczność także w innych jednostkach chorobowych. Liczne badania kliniczne potwierdzają możliwość jego wykorzystania w uzależnieniach, zaburzeniach odżywiania, bólu neuropatycznym, chorobach psychicznych, stresie pourazowym, drżeniu samoistnym czy zespole Gillesa de la Tourette’a. 

Pomimo istotnego postępu w badaniach naukowych, choroba Alzheimera (AD – Alzheimer’s disease) pozostaje chorobą nieuleczalną, o postępującym przebiegu. Dostępne obecnie metody leczenia mają charakter objawowy, są skoncentrowane na próbach kompensacji typowych dla AD zmian neuroprzekaźnikowych. Spośród wszystkich propozycji politerapii AD, kombinacja memantyny i inhibitora cholinesterazy (ChEI) pozostaje zestawem zdecydowanie najdokładniej przebadanym, z największą liczbą dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo takiego postępowania. W badaniach krótkoterminowych dołączenie memantyny do uprzednio stosowanego leczenia ChEI (zwłaszcza donepezilu lub riwastygminy) istotnie korzystnie wpływało na sprawność poznawczą, komunikacyjną, nasilenie zaburzeń zachowania i codzienną samodzielność chorych w umiarkowanym i głębokim stadium AD. Znacznie mniej przekonujące są czysto objawowe efekty terapii łączonej u chorych we wczesnej fazie choroby, jednak – mimo braku jednoznacznie potwierdzonych korzyści – jest to praktyka dość powszechna. Prawdopodobnie wynika to z oczekiwanego wpływu „neuroprotekcyjnego”, co pozwoliłoby na korzystną modyfikację naturalnego przebiegu choroby, zwłaszcza przy odpowiednio wczesnym rozpoczęciu leczenia. Dane z długoterminowych badań otwartych pozwalają przypuszczać, że oczekiwania te nie są bezpodstawne, zarówno w aspekcie spowolnienia tempa progresji czysto objawowej, jak i odroczenia konieczności umieszczenia podopiecznego w placówce opiekuńczej. Trzeba jednak pamiętać, że memantyna jest w Polsce zarejestrowana do stosowania wyłącznie w umiarkowanym i głębokim stadium AD. W porównaniu z monoterapią ChEI, leczenie skojarzone może także zmniejszyć poczucie obciążenia opieką, jest postępowaniem całkowicie bezpiecznym (często poprawiającym nawet tolerancję samego ChEI) oraz ekonomicznie uzasadnionym. 

Zaburzenia snu stanowią w obecnej chwili poważny problem medyczny i społeczny. Nieprawidłowa farmakoterapia bezsenności może być niebezpieczna dla zdrowia i nierzadko prowadzi do rozwoju lekozależności. Zidentyfikowane w wielu strukturach OUN oreksyny i ich receptory OX1R i OX2R odgrywają kluczową rolę w kontroli stanów snu i czuwania. Synteza almoreksantu, dualnego antagonisty receptorów oreksynergicznych (DORAs), stanowiła duży postęp w leczeniu dysfunkcji snu. Co szczególnie istotne, ten eksperymentalny lek, w przeciwieństwie do agonistów GABA, nie zaburzał architektury snu. Mimo szeregu zalet almoreksantu, w styczniu 2011 roku firmy farmaceutyczne wstrzymały jego dalsze badania kliniczne ze względu na niekorzystny profil tolerancji. Należy wziąć też pod uwagę, że deficyt transmisji oreksynergicznej mózgu, typowy dla narkolepsji, mógłby być korygowany zastosowaniem selektywnych agonistów receptorów oreksynergicznych. 

Wstęp: Mechanizm działań terapeutycznych litu wciąż nie został w pełni poznany. Proponowane hipotezy obejmują: modulację transportu i działania neuroprzekaźników, oddziaływanie na układy drugich i kolejnych wewnątrzkomórkowych przekaźników, regulację ekspresji genów oraz efekty neuroprotekcyjne i antyoksydacyjne.
Stres oksydacyjny to stan zaburzonej równowagi między procesami prooksydacyjnymi i obroną antyoksydacyjną. Prawdopodobnie odgrywa on istotną rolę w patofizjologii i przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.
Cel: Celem badania była ocena wpływu litu na parametry stresu oksydacyjnego w osoczu ludzkim (in vitro).
Materiał i metody: Badanymi parametrami stresu oksydacyjnego były: peroksydacja lipidów i całkowity potencjał antyoksydacyjny.
Peroksydację lipidów oceniano poprzez pomiar stężenia związków reagujących z kwasem tiobarbiturowym (TBARs) (metodą Rice-Evans). Całkowity potencjał antyoksydacyjny mierzono jako zdolność neutralizacji wolnego kationorodnika ABTS•+ (metoda Re). Próbki osocza od zdrowych ochotników były inkubowane ze stężeniami litu korespondującymi ze stężeniami stosowanymi w profilaktyce epizodów i leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Próbki kontrolne przygotowano bez leku.
Wyniki: Wykazano, iż w wyniku inkubacji osocza z litem nie doszło do statystycznie znamiennych zmian w poziomie TBARs ani całkowitego potencjału antyoksydacyjnego.
Wnioski: Badanie nie dowiodło, aby lit powodował istotne zmiany parametrów stresu oksydacyjnego w osoczu ludzkim in vitro. Wyniki te wskazują na potrzebę prowadzenia dalszych badań na tym polu, np. in vivo na populacji chorych. 

W pracy opisaliśmy przypadek chorego na schizofrenię prostą, u którego wcześniej lekarze neurolodzy rozpoznawali otępienie czołowo-skroniowe i zespół czołowo-skroniowy. Ilustruje on trudności na jakie napotkać można w różnicowaniu chorób, w przebiegu których dochodzi do dysfunkcji kory przedczołowej. Jej skutkiem są takie objawy jak: apatia, alogia, anhedonia, wycofanie społeczne, które stanowią podstawę rozpoznania schizofrenii prostej, otępienia czołowo-skroniowego
czy autyzmu. Zastosowanie u chorego aripiprazolu spowodowało poprawę stanu psychicznego, polegającą na zmniejszeniu nasilenia objawów negatywnych i poprawie funkcjonowania.