Archiwum

Uzależnienie jest złożonym zaburzeniem ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzującym się kompulsyjnym poszukiwaniem i pobieraniem substancji uzależniającej, trwałością procesu i nawrotami, pomimo szkodliwych konsekwencji zdrowotnych i socjalnych. Jest charakterystyczne, że substancje uzależniające mające odmienne cechy farmakologiczne wywołują podobny obraz uzależnienia. W ostatnich latach zaproponowano interesującą hipotezę, zgodnie z którą substancje uzależniające wywołują w mezolimbicznym układzie nagrody procesy komórkowe (np. długotrwałą potencjalizację, LTP) zbliżone do tych, jakie występują w procesie uczenia w hipokampie. Praca niniejsza zawiera opis zjawisk behawioralnych (w tym sensytyzacji) towarzyszących uzależnieniu i procesów neuronalnych (przekaźnictwo glutaminianergiczne, powstawanie LTP, synteza białek) leżących u podstaw konsolidacji i rekonsolidacji śladu pamięciowego. Teoretycznie, nowsze dane w tym zakresie mogą mieć wpływ na rozwój terapii uzależnień. Na przykład, istnieje możliwość usuwania patologicznych śladów pamięciowych związanych z narkotykiem poprzez uniemożliwienie rekonsolidacji po ich przywołaniu.

W pracy przedstawiono aktualną wiedzę dotyczącą możliwości wpływania za pomocą inhibitorów syntezy białek (ISB) na procesy pamięciowe związane z warunkowaniem instrumentalnym oraz dyskusję nad potencjalnym zastosowaniem klinicznym ISB w leczeniu zaburzeń i chorób psychicznych. Szczegółowo omówiono rolę syntezy nowych białek w mózgu w procesach konsolidacji, przywołania i rekonsolidacji pamięci oraz wygaszania reakcji instrumentalnej. Dokonano porównania wpływu ISB na procesy pamięciowe związane z warunkowaniem klasycznym i instrumentalnym, oraz przedyskutowano różnice w działaniu ISB na te procesy.

Celem niniejszego artykułu było omówienie roli układu dopaminergicznego w patogenezie oraz leczeniu zaburzeń depresyjnych. Rosnąca liczba danych – zarówno pochodzących z badań eksperymentalnych jak i klinicznych wskazuje, że dopamina może odgrywać równie istotną rolę w patofizjologii depresji co serotonina, czy noradrenalina. Długoterminowe podawanie leków przeciwdepresyjnych (LPD) prowadzi do nasilenia przekaźnictwa dopaminergicznego i zwiększenia wrażliwości postsynaptycznych receptorów D2/D3, zwłaszcza w takich strukturach jak jądro półleżące, czy kora przedczołowa. Substancje o działaniu dopaminergicznym mogą generować stany maniakalne (np. L-DOPA w przebiegu leczenia choroby Parkinsona), wykazują bezpośredni efekt przeciwdepresyjny (np. bupropion), mają też zdolność do potencjalizacji działania LPD. Do tych ostatnich należą: 1) leki przeciwparkinsonowskie (bromokryptyna kabergolina, pramipeksol, amantadyna), 2) psychostymulanty (metylfenidat, amfetamina i jej pochodne), 3) atypowe leki przeciwpsychotyczne o działaniu dopaminergicznym (aripiprazol, amisulprid). Zastosowanie leków o działaniu dopaminergicznym (w monoterapi lub w ramch leczenia kombinowanego) wydaje się szczególnie uzasadnione w przypadku lekooporności oraz w podtypie depresji z anhedonią, brakiem energii, nadmierną sennością, męczliwością i utratą motywacji, dominacją spowolnienia psychoruchowego. Objawy te wynikają prawdopodobnie w dużej mierze z zaburzenia przekaźnictwa dopaminergicznego.

Zaburzenia ruchowe są podstawowym problemem w chorobie Parkinsona (chP), mogą być one wyrazem choroby, a także objawem niepożądanym leczenia lewodopą, co znalazło odzwierciedlenie w kryteriach diagnostycznych. Wyraźna odpowiedź na lewodopę oraz występowanie fl uktuacji i dyskinez, związanych z jej stosowaniem, uznane są za typowe objawy tego schorzenia. Powstawanie zaburzeń ruchowych po lewodopie związane jest z ośrodkowym i obwodowym mechanizmem. Mechanizmy ośrodkowe obejmują progresję zwyrodnienia nigrostriatalnego, zmiany w receptorach dopaminergicznych oraz działanie lewodopy. Mechanizmy obwodowe związane są z wchłanianiem oraz metabolizmem lewodopy. Celem postępowania terapeutycznego w chP jest zmniejszanie objawów klinicznych oraz niepożądanych skutków stosowanej farmakoterapii.

Amisulprid, pochodna benzamidu, jest lekiem przeciwpsychotycznym drugiej generacji. Wykazuje większe powinowactwo do receptorów dopaminergicznych D₂/D₃ w strukturze limbicznej niż w prążkowiu. Małe dawki leku blokują receptory presynaptyczne D₂/D₃, co powoduje zwiększenie transmisji dopaminergicznej, duże dawki blokują receptory postsynaptyczne osłabiając przekaźnictwo dopaminergiczne.
Kliniczna skuteczność amisulpridu: przeciwpsychotyczna przy stosowaniu dużych dawek (400-800 mg/dz) i wpływają- ca na objawy negatywne w małych dawkach (50-300 mg/dz) wynika z preferencyjnego powinowactwa D₂/D₃ małych dawek oraz antagonistycznego działania na receptory postsynaptyczne dużych dawek.
Z selektywności amisulpridu do receptorów struktur limbicznej i hipokampa i nikłego powinowactwa w prążkowiu wynikają słabe działania na układ pozapiramidowy.
Badania u chorych w zaostrzeniu schizofrenii wykazały, że amisulprid działa równie silnie na objawy pozytywne jak haloperidol, flupentiksol, zyprazidon, olanzapina i risperidon i silniej niż haloperidol na objawy negatywne.
Amisulprid wyraźnie redukuje utrwalone objawy negatywne u chorych przewlekle. W badaniach długotrwałych amisulprid jest skuteczniejszy i lepiej tolerowany niż haloperidol i równie skuteczny jak risperidon i olanzapina, ale funkcjonowanie społeczne i jakość życia ulegają większej poprawie u leczonych amisulpridem.
We wszystkich badaniach wykazano dobrą tolerancję leku i niewielki wpływ na układ pozapiramidowy, na zmianę masy ciała i metabolizm glukozy i lipidów.
Nie wywiera działania diabetogennego, słabo wpływa na masę ciała.
Wpływ na poziom prolaktyny jest dawkozależny.
Amisulprid jest skutecznym i dobrze tolerowanym lekiem pierwszego rzutu u chorych zarówno w leczeniu zaostrzenia schizofrenii, jak i w długoterminowej terapii.

Artykuł dotyczy klinicznego zastosowania modulatorów receptora NMDA układu glutaminianergicznego w schizofrenii lub substancji wpływających na stężenia tych modulatorów. Prawie wszystkie dotychczas opublikowane badania, dotyczące tego zagadnienia, opisują efekty kliniczne połączenia leków przeciwpsychotycznych z glicyną czy innymi koagonistami receptora NMDA (D-seryną, D-cykloseryną i D-alaniną) lub inhibitorem transportera glicynowego (sarkozyną). Większość wyników badań opublikowanych dotychczas wskazuje na umiarkowanie korzystny wpływ na symptomatologię choroby, szczególnie gdy lekiem przeciwpsychotycznym nie jest klozapina. Efektem, którego według piśmiennictwa należy się spodziewać, stosując koagonistę receptora NMDA lub inhibitor transportera glicynowego, jest umiarkowana (średnio ok. 10-20%) poprawa w zakresie objawów negatywnych. Opisywana terapia jest bezpieczna, częstość występujących objawów niepożądanych nie różni się istotnie od częstości obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo.