Archiwum

Cerebrolizyna jest stosowana w psychiatrii i neurologii od ponad 50 lat. Celem niniejszej pracy było usystematyzowanie aktualnego stanu wiedzy na temat mechanizmu działania cerebrolizyny oraz jej zastosowania klinicznego. Pod względem chemicznym jest to bezlipidowa mieszanina wolnych L-aminokwasów i neuropeptydów o niskiej masie cząsteczkowej, otrzymywanych drogą enzymatycznej proteolizy z młodego mózgu świni. Zawiera ona również magnez, fosfor, potas oraz selen. Cerebrolizyna przenika barierę krew-mózg. Dowiedziono, że wspiera endogenne procesy naprawy i regeneracji, naśladuje czynniki neurotroficzne i modyfikuje ich poziom, wpływa na szlak sygnałowy związany z białkiem Sonic Hedgehog, chroni przed patologicznymi zdarzeniami i kaskadami, będącymi konsekwencją urazu lub choroby neurodegeneracyjnej, redukuje liczbę wolnych rodników oraz enzymów proapoptycznych, moduluje odpowiedź zapalną, wpływa na neuroplastyczność i neurogenezę. Cerebrolizyna znalazła zastosowanie u pacjentów po udarze mózgu, z pourazowym uszkodzeniem mózgu, pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych, w tym z otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera oraz otępieniem naczyniopochodnym. Standardowo podawana jest w formie iniekcji; przeprowadzono również badanie nad stosowaniem postaci doustnej. Ogólnie zgłaszane działania niepożądane leku są przemijające i mają łagodne nasilenie. Wyniki badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania cerebrolizyny są zachęcające. Potwierdzają one duże bezpieczeństwo i teoretyczną zasadność jej stosowania. Leczenie pacjentów z zespołami organicznymi, metabolicznymi i neurodegeneracyjnymi mózgu jest trudne i niejednokrotnie nieskuteczne. Należy więc rozważyć każdą dostępną możliwość terapii.

Cel pracy. Najnowsze doniesienia naukowe wskazują, iż patogeneza oraz progresja choroby Alzheimera (AD) są skorelowane z nadmierną aktywacją stresu retikulum endoplazmatycznego (Endoplasmic Reticulum, ER), a w efekcie proapoptotycznej drogi szlaku adaptacyjnej odpowiedzi na stres (Unfolded Protein Response, UPR), zależnego od kinazy PERK (protein kinase RNA-like ER kinase), w którym główny marker apoptotyczny stanowi białko CHOP (C/EBP homologous protein). W związku z powyższym celem badania była analiza związku LDN-0060609 pod względem jego aktywności inhibicyjnej proapoptotycznego szlaku sygnałowego UPR zależnego od kinazy PERK oraz ocena cytotoksyczności inhibitora LDN-0060609.

Materiał i metody. Badanie przeprowadzono na linii komórkowej neuronów mysich CATH.a. Komórki inkubowano z testowanym inhibitorem LDN-0060609 w szeregu stężeń na odpowiedniej pożywce hodowlanej z tapsygarginą jako aktywatorem stresu ER. Oceny poziomu białka CHOP dokonano przy użyciu techniki Western Blot. Analiza apoptozy została wykonana za pomocą cytometrii przepływowej. Ocenę cytotoksyczności związku LDN-0060609 przeprowadzono za pomocą testu XTT.

Wyniki. Przeprowadzone badania wykazały, iż inhibitor LDN-0060609 w stężeniu 25 µM wywołuje 80% spadek poziomu białka CHOP w porównaniu z komórkami kontrolnymi nietraktowanymi żadnym związkiem. Ponadto w stężeniu 25 µM związek LDN-0060609 skutecznie hamuje apoptozę w komórkach z aktywowanym stresem ER. Wykazano jedynie o 5,6% mniej żywych komórek w porównaniu z kontrolą, którą stanowiły komórki inkubowane z 0,01% DMSO. Inhibitor LDN-0060609 nie wywołał efektu cytotoksycznego w żadnym z zastosowanych stężeń oraz czasów inkubacji.

Wnioski. Wyniki badań własnych wykazały, iż inhibitor LDN-0060609 skutecznie hamuje śmierć komórek neuronalnych na drodze apoptozy oraz nie wywołuje efektu cytotoksycznego. Niskocząsteczkowe inhibitory proapoptotycznego szlaku UPR zależnego od kinazy PERK mogą stanowić zatem innowacyjną strategię terapeutyczną w leczeniu AD.

Obecny paradygmat patogenezy chorób afektywnych proponuje model interakcji gen–środowisko, łączący predyspozycję genetyczną, regulację epigenetyczną i wpływy środowiskowe. Wśród licznych czynników środowiskowych doświadczenie traumy wczesnodziecięcej może być związane z patogenezą i przebiegiem choroby afektywnej dwubiegunowej (CHAD) oraz odgrywać rolę w jej leczeniu zarówno farmakologicznym, jak i psychoterapeutycznym. W mechanizmach wpływu negatywnych wydarzeń w okresie dzieciństwa na pojawienie się i obraz CHAD w wieku dorosłym istotne są predyspozycja genetyczna i czynniki epigenetyczne. Uzyskano dowody, że na predyspozycję genetyczną wpływa szereg genów, z których najważniejszy to gen transportera serotoniny i gen FKBP5. Efekty neurobiologiczne traumy mogą też obejmować mechanizmy epigenetyczne, takie jak metylacja DNA, co może mieć wpływ na funkcjonowanie mózgu w ciągu całego życia. W artykule omówiono również znaczenie występowania traumy wczesnodziecięcej dla postępowania terapeutycznego w CHAD. Negatywne wydarzenia okresu dzieciństwa mogą się wiązać z trudnościami w leczeniu farmakologicznym, takimi jak np. występowanie lekooporności w odniesieniu do leków przeciwdepresyjnych i normotymicznych. Istotne miejsce w leczeniu osób z CHAD, które przebyły traumę wczesnodziecięcą, mają metody psychoterapeutyczne, które w sposób bezpośredni lub pośredni odnoszą się do tych wydarzeń. Wśród tych metod najwięcej obiecujących danych zgromadzono w odniesieniu do psychoedukacji oraz psychoterapii poznawczo-behawioralnej. Wydaje się, że o psychoterapii należy myśleć w każdym przypadku osób z traumą wczesnodziecięcą. Postępowanie psychoterapeutyczne stosowane łącznie z farmakoterapią w istotny sposób polepsza wyniki leczenia farmakologicznego.

Cel: Przegląd i analiza piśmiennictwa dotyczącego potencjalnych interakcji między lekami przeciwdepresyjnymi, przeciwpsychotycznymi i normotymicznymi a pożywieniem. 

Przegląd piśmiennictwa: Interakcje między lekami przeciwdepresyjnymi (LPD), normotymicznymi (LN) i przeciwpsychotycznymi (LPP) a produktami spożywczymi są dwustronne, mogą prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego leku lub wzrostu jego toksyczności, bądź do zmiany stanu odżywienia organizmu. Między lekiem a pożywieniem może dochodzić do interakcji farmakokinetycznych (zmiany wchłaniania, metabolizmu) lub farmakodynamicznych. Pokarm zmienia wchłanianie trazodonu w postaci o przedłużonym uwalnianiu (XR), sulpirydu, ziprazidonu, lurazidonu, kwetiapiny w postaci XR. Kawa, herbata i kurkuma w zależności od dawki powodują indukcję lub inhibicję izoenzymów CYP1A2. Soki owocowe (grejpfrutowy [SG], z sewilskiej pomarańczy, borówek), kurkumina, piperyna hamują aktywność CYP3A4. W badaniach na ludziach wykazano istotne interakcje SG z sertraliną, klomipraminą, klozapiną oraz karbamazepiną. Odnotowano interakcje farmakodynamiczne dla inhibitorów MAO z pożywieniem zawierającym tyraminę. Zarówno niedożywienie, jak i otyłość wpływają na parametry farmakokinetyczne niektórych leków (karbamazepiny, litu), z kolei atypowe LPP, LN i część LPD indukują wzrost masy ciała. Raportowano zmiany odczuwania smaku w przebiegu stosowania niektórych LPD (trójcyklicznych, części inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny), LPP (risperidonu) czy LN (litu, walpropinianów).

Wnioski: Należy zachować rozwagę przy ekstrapolowaniu wyników z badań nad interakcjami leków z pożywieniem in vitro i in vivo na zwierzętach na praktykę kliniczną – przy ocenie istotności klinicznej opisywanych interakcji konieczne może być oznaczenie stężenia leku i jego metabolitów w surowicy krwi.

W niniejszej pracy zaprezentowano przypadek 31-letniej pacjentki, u której wystąpiła psychoza poporodowa o nietypowym przebiegu. U pacjentki po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych doszło do istotnych powikłań leczenia, w postaci wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Z powodu powikłań leczenia farmakologicznego zdecydowano o odstawieniu leków przeciwpsychotycznych i zastosowaniu terapii elektrowstrząsowej (EW). Do znieczulenia pacjentki zastosowano propofol, a w celu zwiotczenia mięśni – cisatracurium. W przypadku wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego przeciwwskazane jest użycie sukcynocholiny ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia hipertermii złośliwej. Ze względu na użycie środków anestetycznych o dłuższym okresie działania, pacjentka wymagała czasowej intubacji i wspomagania oddechu. Wykonano łącznie osiem zabiegów EW, uzyskano całkowite ustąpienie objawów psychotycznych. Po leczeniu elektrowstrząsowym włączono aripiprazol w dawce 5 mg/d, nie obserwowano istotnych powikłań leczenia. Pacjentka została wypisana do domu w stanie pełnej poprawy stanu psychicznego.